Ponente
Descripción
Desde la irrupción de la pandemia causada por SARS-CoV-2 se han realizado numerosas investigaciones tendientes a hallar quimioterapias antivirales. En diciembre 2021, la FDA aprobó el uso clínico de Paxlovid-Pfizer (una combinación de nirmatrelvir, un inhibidor de la proteasa principal o MPro de SARS-CoV2, y ritonavir, un inhibidor de la proteasa de VIH) y de Molnupiravir-Merck (ribonucleósido análogo de la citidina). Actualmente, el ensitrelvir-Shionogi, un inhibidor no covalente y no peptídico de la MPro se encuentra en estudios clínicos de fase 3. El Ebselen (2-fenil-1,2-benzoselenazol-3ona, EbSe) ha sido identificado como inhibidor de la MPro y atraviesa estudios clínicos de fase 2 en pacientes con COVID-19. Estos hallazgos destacan a la MPro como un blanco molecular atractivo para el desarrollo de fármacos anti-SARS-CoV2 efectivos y selectivos. Con ese objetivo, nos propusimos evaluar la actividad contra blanco molecular y biológico de una serie benzoisotiazolonas, análogos sulfurados del EbSe. La mayoría de las benzoisotiazolonas (34 de 39) inhibieron de manera marcada a la MPro (>50 % inhibición a 10 µM), siendo todos sus precursores inactivos. Varios de los hits inhibieron también a la proteasa de papaína de SARS-CoV2. El análisis de relación estructura-actividad combinado con estudios de docking y dinámica molecular dio lugar a una segunda serie de derivados con al menos una molécula que equiparó la potencia del EbSe contra MPro. Excepto por un derivado sulfurado y el EbSe (CC50 < 50 µM), todos los compuestos presentaron baja citotoxicidad contra células de pulmón (CC50 >100 µM) y colon (CC50 >50 µM) humano. Ocho de los compuestos más activos contra MPro (IC50 < 1,5 µM) inhibieron la replicación viral a concentraciones (EC50 = 10-50 µM) en el mismo orden de magnitud que distintos fármacos de referencia (Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina EC50 = 10-14 μM) y el EbSe (EC50 = 10 µM).
*igual contribución
| Palabras clave | benzoisotiazolonas, inhibidores de MPro, anti SARS-CoV-2. |
|---|---|
| Características de la colaboración | Este trabajo se generó a partir de autores y coautores que ya colaboraban antes de la pandemia |
| Interdisciplina | Si |
| Interinstitucionalidad | Si |
